НПВС — это группа различных по строению веществ (хотя большинство из них относится к органическим кислотам) с общими терапевтическими и побочными эффектами. Прототипом НПВС служит аспирин, из-за чего их иногда называют аспириноподобными препаратами.

Механизм действия НПВС изучен достаточно хорошо: основное значение в их активности придается ингибированию циклооксигеназы — фермента, синтезирующего простагландины и ряд близких по структуре веществ.

К ПВС относятся:

нестероидные ПВС быстрого действия (ацетилсалициловая кислота, бутадион, ибупрофен, напроксен, ортофен, индометацин; парацетамол, пироксикам, целебрекс, мелоксикам, бензидамин, эреспал);

нестероидные ПВС медленного действия (метотрексат, циклофосфан, хлорохин, плаквенил, пеницилламин, кризанол, ауранофин, циклоспорин, сульфасалазин);

глюкокортикоиды (гидрокортизон, метилпреднизолон, будесонид, дексаметазон, бетаметазон, флутиказон);

прочие ПВС (хондроитинсульфат, цель Т, гликозамин и др.).

Механизм действия

Острое воспаление развивается в ответ на действие повреждающего агента. В фазу экссудации в очаг воспаления выходят компоненты сыворотки и моноциты, нейтрофилы. Из них и из тучных клеток выходят первичные медиаторы воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, брадикинин и др.), вазоамины (гистамин, серотонин и др.), лизосомальные ферменты (пероксидазы и др.), компоненты системы комплемента. В очаге воспаления из фосфолипидов клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А₂ первоначально образуется арахидоновая кислота и фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Из арахидоновой кислоты синтезируются новые медиаторы воспаления: простагландины (ПГ), лейкотриены (ЛТ) и тромбоксан А₂. Противовоспалительные ПГЕ и ПГД образуются под влиянием циклооксигеназы II, ЛТВ — 5-липооксигеназы, тромбоксана А₂ — тромбоксансинтетазы. Болевая реакция связана с простагландинзависимым повышением чувствительности болевых рецепторов, в том числе к механическим и химическим раздражителям. Под влиянием ПГ, ФАТ, лизосомальных ферментов и системы комплемента повреждаются ткани, повышается температура тела и запускаются процессы репарации. Иммунная составляющая воспаления возникает в ответ на активацию Т-лимфоцитов и макрофагов антигенами поврежденных тканей и бактерий. В результате выхода из них цитокинов образуются новые количества ПГ, активируются лимфоциты и макрофаги, способствующие повреждению тканей по типу гиперчувствительности.

НПВС и синтез простагландинов. Действие НПВС связано прежде всего с нарушением синтеза простагландинов. Первую реакцию синтеза простагландинов катализирует циклооксигеназа (простагландинсинтетаза), ревращающая арахидоновую кислоту в нестабильные простагнландины G₂ и Н₂. Существуют два изофермента — циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2. Первая — конститутивный изофермент, содержащийся в большинстве клеток, тогда как вторая индуцируется цитокинами и другими медиаторами воспаления. Однако к некоторых отделах почек и головного мозга циклооксигеназа-2 синтезируется постоянно. Важно отметить, что в желудке содержится лишь циклооксигеназа-1, вследствие чего ингибиторы циклооксигеназы-2 намного реже вызывают его поражение.

Дальнейшая судьба простагландинов G₂ и Н₂ зависит от того, какие ферменты циклооксигеназного пути содержатся в данной клетке. Кроме того, существует еще липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, ведущий к образованию лейкотриенов. НПВС ингибируют циклооксигеназу, но не 5-липоксигеназу, а потому они не влияют на синтез лейкотриенов.

Классификация

Подавляющее большинство НПВС — органические кислоты. В отличие от аспирина, они действуют как конкурентные ингибиторы циклооксигеназы. Даже набуметон, не являющийся кислотой, in vivo превращается в производное уксусной кислоты. Будучи органическими кислотами, эти препараты хорошо всасываются при приеме внутрь, в значительной степени связываются с белками плазмы и выделяются путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Длительность действия обратимых ингибиторов циклооксигеназы зависит не от скорости ее синтеза, как в случае аспирина, а от скорости выведения препарата из организма. НПВС можно разделить на препараты с коротким (менее 6 ч) и длинным (более 10 ч) Т _½. Важная особенность фармакокинетики аспирина и других НПВС состоит в том, что, будучи органическими кислотами, эти препараты накапливаются в очаге воспаления.

Большинство НПВС, разработанных до ингибиторов циклооксигеназы-2, влияют на оба изофермента (некоторые более активны в отношении циклооксигеназы-1). В связи с этим начался поиск НПВС, действующих преимущественно на циклооксигеназу-2: у таких средств теоретически должна сохраняться противовоспалительная активность при меньшем действии на слизистую ЖКТ. Недавно были получены два таких препарата (рофекоксиб и нимесулид), ингибируют главным образом циклооксигеназу-2.

Таблица 1

Классификация НПВС