Аденилатциклазная система

При участии аденилатциклазной системы реализуются эффекты сотни

различных по своей природе сигнальных молекул гормонов, нейромедиаторов, эйкозаноидов.

Функционирование системы трансмембранной передачи сигналов обеспечивают белки: Rs-рецептор сигнальной молекулы, которая активирует аденилатциклазу, и Ri-рецептор сигнальной молекулы, которая ингибирует аденилатциклазу; Gs-стимулирующий и Gi-ингибирующий аденилатциклазу белки; ферменты аденилатциклаза (АЦ) и протеинкиназа А (ПКА).

Последовательность событий, приводящих к активации аденилатциклазы:

связывание активатора аденилатциклазной системы, например гормона (Г) с рецептором Rs, приводит к изменению конформации рецептора и увеличению его сродства к Gs-белку. В результате образуется комплекс [Г] [R] [G-ГДФ] ;

присоединение [Г] [R] к G-ГДФ снижает сродство α-субъединицы Gs-белка к ГДФ и увеличивает сродство к ГТФ. ГДФ замещается на ГТФ;

это вызывает диссоциацию комплекса. Отделившаяся субъединица α, связанная с молекулой ГТФ, обладает сродством к аденилатциклазе:

взаимодействие α-субъединицы с аденилатциклазой приводит к изменению конформации фермента и его активации, увеличивается скорость образования цАМФ из АТФ;

конформационные изменения в комплексе [α-ГГФ] [АЦ] стимулируют повышение ГТФ-фосфатазной активности α-субъединицы. Протекает реакция дефосфорилирования ГТФ, и один из продуктов реакции — неорганический фосфат (Р) отделяется от α-субъединицы, а комплекс [α-ГДФ] сохраняется; скорость гидролиза определяет проведения сигнала;

образование в активном центре α-субъединицы молекулы ГДФ снижает его сродство к аденилатциклазе, но увеличивает сродство к βγ-субъединицам. Gs-белок возвращается к неактивной форме;

если рецептор связан с активатором, например гормоном, цикл функционирования Gs-белка повторяется. Активация протеинкиназы А (ПКА)

молекулы цАМФ могут обратимо соединяться с регуляторными субъединицами ПКА

присоединение цАМФ к регуляторным субъединицам (R) вызывает диссоциацию комплекса С2R2 на комплекс цАМФ4R2 и С + С

активная протеинкиназа А фосфорилирует специфические белки по серину и треонину, в результате изменяются конформация и активность фосфорилированных белков, что приводит к изменению скорости и направления регулируемых ими процессов в клетке.

концентрация цАМФ в клетке может регулироваться, она зависит от соотношения активностей ферментов аденилатциклазы и фосфодиэстеразы.

Большую роль в регуляции внутриклеточной сигнальной системы играет белок АКАРs. «Заякоренный» белок АКАРs участвует в сборке ферментных комплексов, включающих не только протеинкиназу А, но и фосфодиэстеразу и фосфопротеинфосфатазу.

Каскадный механизм усиления и подавления сигнала. Передача сигнала от мембранного рецептора через G-белок на фермент аденилатциклазу служит примером каскадной системы усиления этого сигнала. Одна молекула, активирующая рецептор, может «включать» несколько G-белков и затем каждый активирует несколько молекул аденилатциклазы с образованием тысяч молекул цАМФ. На этом этапе сигнал усиливается в 10²-10³ раз. Образующийся цАМФ «включают» другой фермент — протеинкиназу А, усиливая сигнал ещё в 1000 раз. Фосфорилирование ферментов протеинкиназой. А ещё больше усиливает сигнал, в результате суммарное усиление равно 106-107 раз. Таким образом, по механизму каскадного усиления одна молекула регулятора способна изменить активность миллионов других молекул.

Но для любой из систем трансмембранной передачи сигнала клетка имеет другую систему, подавляющую этот сигнал. Каждый из этапов в ферментном каскаде находится под контролем специальных подавляющих этот сигнал механизмов. Например, длительное действие гормона приводит к десенсибилизации мембранных рецепторов: они либо инактивируются, либо вместе с гормоном погружаются в клетку посредством эндоцитоза. В результате десенсибилизации рецепторов степень активации аденилатциклазной системы снижается. Если в клетке длительное время повышена концентрация цАМФ (повышена активность протеинкиназы А), может происходить фосфорилирование кальциевых каналов, что приводит к повышению концентрации Са²+ в клетке. Калций активирует Са²+-зависимую фосфодиэстеразу, катализирующую превращение цАМФ в АМФ. В результате инактивации протеинкиназы А (R2С2) снижается скорость фосфорилирования специфических ферментов. Завершает «выключение» системы фосфопротеинфосфатаза, дефосфорилирующая фосфопротеины.